何川
1Nature:m6A通过YTHDF 1促（cù）进海马依赖性学习和记忆
N6-甲基腺（xiàn）苷(m6A)是哺乳动物信使RNA上最普遍的内部RNA修饰（shì），通过（guò）m6A特异（yì）性结合蛋白（bái）调控修饰转（zhuǎn）录（lù）的目的和（hé）功能。在神经系统中（zhōng），m6A数量丰富，功能多样。在（zài）之前的研究中（zhōng）人们得（dé）知，m6A标记不同生理过程（chéng）中协调（diào）降解的mRNAs组，但是，在体（tǐ）内（nèi）m 6A和mRNA翻译的相关性仍然是未知的。
本（běn）文中（zhōng），研究人员发现（xiàn），通过结合蛋（dàn）白（bái）YTHDF 1，m6A促进（jìn）成年小（xiǎo）鼠海马体神经元（yuán）刺激反应的转录的蛋白翻译，从而促进学习和记忆。敲除Ythdf 1基因的小鼠显示（shì）学习和记忆缺陷以（yǐ）及海（hǎi）马（mǎ）突触传递受损。YTHDF 1在成（chéng）年（nián）Ythdf 1-敲（qiāo）除小鼠海马体中（zhōng）的再表达，可（kě）以修（xiū）复行为和突触（chù）缺陷，而海马体上特异性精（jīng）确敲除（chú）Ythdf 1或METTL 3（其编码了m6A甲（jiǎ）基转移酶（méi）复合物中的催化组（zǔ）分）则重现（xiàn）为（wéi）海马体缺乏症。海马体上mRNAs的YTHDF 1结合位点（diǎn）和m6A 结合位点确（què）定了关（guān）键的神经元基因。新生蛋白（bái）标记和海马体神经元系绳报告试验表（biǎo）明，YTHDF 1以（yǐ）神经元（yuán）刺（cì）激依赖的方式（shì）促进（jìn）蛋白质合成。总之（zhī），YTHDF 1有助于翻（fān）译m6A-甲基（jī）化神经元（yuán）mRNAs对神（shén）经元（yuán）刺激的（de）反（fǎn）应，这一过程有助于学习（xí）和（hé）记忆。
高表达（dá）YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和对照（zhào）(AAV-对照)的AAV结构示意图。
研（yán）究证明，YTHDF 1的缺失损害了海马体突触的（de）基础传递（dì）和（hé）LTP。YTHDF 1的存在可以加速（sù）新的蛋白质合成，这是突触可塑性和记忆形成的长期变化（huà）所必需的；Ythdf 1-KO小（xiǎo）鼠，刺激（jī）依赖的蛋（dàn）白（bái）质合成（chéng）减弱，导致突（tū）触强化（huà）效率较低，达到记忆形成（chéng）阈值的（de）可能性较低。m6A对翻译的促进作用可能是通过（guò）刺激诱导，如文（wén）中对YTHDF 1的作用，这可能（néng）代表RNA甲基化依赖的翻译调（diào）节的一个重要方面。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血病（bìng）是一种（zhǒng）侵袭性（xìng）恶（è）性肿瘤，通（tōng）常与激活受体酪氨（ān）酸激（jī）酶（RTKs）突（tū）变有（yǒu）关，包括（kuò）BCR / ABL，KIT和FLT3等。许多针对这些突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已（yǐ）进（jìn）入临床，但迅速获得对TKIs的抵（dǐ）抗是成功治疗白血病的（de）主要障碍。最常被引用（yòng）的机（jī）制（zhì）是获得性药物抗性突变，其损害药物结合或绕（rào）过（guò）抑制的RTK信号传（chuán）导。然而，这不足（zú）以揭示药物暴露后TKI耐（nài）药性的出现相对迅速的情况。在“药物假（jiǎ）期”之后，抗（kàng）性（xìng）表型是可逆的。许多具有抗性（xìng）的患者也仅表达天然激酶（例（lì）如，BCR / ABL）或已经激活平行途径，涉及癌基（jī）因的过度简化（例如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事（shì）实（shí）上，最近的研（yán）究结果（guǒ）已经将获（huò）得（dé）性TKI耐药性与（yǔ）肿（zhǒng）瘤内的细胞异质性（xìng）和表（biǎo）观基（jī）因（yīn）组构型（xíng）的（de）动态变异联（lián）系（xì）起来。据推（tuī）测（cè），异质性（xìng）肿瘤细胞（bāo）群中不同的表（biǎo）观（guān）遗（yí）传（chuán）模式可以在细胞命运决定基因（yīn）的（de）表达中产生多（duō）样性（xìng）。通过药物选择可以迅速（sù）发展。然而（ér），TKI抗性中关键表观遗传事件（jiàn）的描述远未完（wán）成。
N6-甲基腺苷（m6A）是哺乳动物mRNA最常见的上皮（pí）转录组（zǔ）修饰.14,15,16它由（yóu）甲基转移酶（méi）复合物（wù）（如METTL3-METTL14）安装（zhuāng），可被去甲基化酶清除（如FTO和（hé）ALKBH5）。虽然任何特定m6A残（cán）基的确切作用尚（shàng）不清楚，但21个丰（fēng）富的证据支持m6A甲基化，一般来说，严格（gé）调节mRNA稳定性，剪接和（hé）/或蛋白（bái）质翻译，从而影响基（jī）因表达。一致地，沉默（mò）m6A甲基转移酶（例（lì）如，IME4，METTL3的酵母直向同源物）或FTO的（de）敲低改变m6A丰度，重新建模基因（yīn）表（biǎo）达（dá）谱和/或转录（lù）物的可变剪接模式。
尽（jìn）管最（zuì）近关于角色的工作m6A在各种（zhǒng）生物学过（guò）程中的作用，m6A甲基化是否以（yǐ）及如何调节TKI选择下的（de）细（xì）胞（bāo）命运决定仍然未知。我们假设（shè），暴露（lù）于（yú）TKI后，m6A甲基化的（de）可（kě）逆性质使得携（xié）带m6A位点的一组增殖/抗凋亡（wáng）癌（ái）基（jī）因上调（diào），从而帮助细胞亚群逃避（bì）TKI介导的杀伤。为（wéi）了测（cè）试这一点，我们模拟并表征了（le）不同（tóng）白（bái）血病模型中的TKI抗性，并直接在白血病细胞的转录组中（zhōng）定位m6A。我们的研究结（jié）果表（biǎo）明，内在（zài）和（hé）诱导型FTO-m6A轴作为（wéi）表征白血（xuè）病细胞异质性（xìng）的新（xīn）标记，以及（jí）白血病细胞产生TKI抗性表型的广泛防御（yù）机（jī）制（zhì）。我们的发现确定了针对FTO-m6A轴预（yù）防/根除（chú）获得性TKI耐药性的可行性。
研究人员的研究结果显示在酪氨酸（suān）激酶抑制（zhì）剂（TKI）治疗期间开发抗性表型取决于（yú）白血病细胞（bāo）中FTO过表达（dá）导致的（de）m6A减少。这（zhè）种（zhǒng）失调的（de）FTO-m6A轴预先存在于（yú）幼（yòu）稚细（xì）胞群（qún）中，这些细胞（bāo）群具有遗传（chuán）同质性，并且响应TKI处理是可诱导/可逆的。具有mRNAm6A低甲基化和FTO上（shàng）调的细胞在（zài）小鼠中（zhōng）表现出更高（gāo）的（de）TKI耐受性和更高的生长速率。通过FTO失活的m6A甲基化的遗传（chuán）或药理学恢（huī）复使得对TKI敏感的（de）抗性细胞。
从机制上讲（jiǎng），FTO依赖性m6A去甲（jiǎ）基（jī）化（huà）增强了（le）携（xié）带m6A的增殖/存活转录物的mRNA稳定性（xìng），并随后导致蛋白质合成增加。我（wǒ）们的研（yán）究结果确（què）定了m6A甲基化在调节细胞命运决定中的新功能，并证明动态m6A甲基化组（zǔ）是可逆TKI耐（nài）受状态的额外表观遗传驱动因子，为癌症中的耐药性提供了机制典型范例。
3Cell:m6A可以控制哺乳动物的皮质（zhì）神经（jīng）元的发（fā）生
由（yóu）Mett13 / Mett14甲基（jī）转（zhuǎn）移酶复合物催化产生的N6-甲基腺苷（m6A）是（shì）最普遍（biàn）的mRNA内部修饰。 m6A是否调节哺乳（rǔ）动物的（de）大脑（nǎo）发育是未知的。在这里，我们显示胚胎小鼠脑中（zhōng）Mettl14敲除下，m6A缺失，延（yán）长（zhǎng）了神（shén）经胶（jiāo）质细胞的细胞周期，并将皮质神（shén）经（jīng）发生（shēng）延伸到（dào）出生后阶段；通过Mettl3敲除，也得到了（le）类似的现象。胚胎小鼠皮层的m6A测序（xù）显示，m6A主要富（fù）集在转录因（yīn）子，神经发（fā）生，细（xì）胞周期（qī）和（hé）神经元分化的mRNA中，m6A标记促进其衰老。进一步的分析发现皮质神经（jīng）干（gàn）细胞中以前未被认可的（de）转录模式中（zhōng），m6A信号也（yě）调节（jiē）前脑组织中的人皮质神经发生。小鼠与人类皮质神（shén）经发生（shēng）之间的m6A-mRNA全基因组（zǔ）的比较，揭（jiē）示（shì）了人（rén）特异性m6A标（biāo）记（jì）的转录本与脑障碍风险基因相关。
亮点
m 6 A缺失，导致皮质神经原始细胞的细胞周期延长；
经过比较小鼠及人类（lèi）的（de）m 6 A图谱，呈现出保守及独（dú）特性；
m 6 A促进标记的神（shén）经发生相关的转录本被延（yán）迟降解；
转录本的提前印记对于神（shén）经（jīng）元的发生是必需的。
4Molecular Cell :FTO在（zài）细（xì）胞核和细胞质中介导的差异m6A，m6Am和m1A去甲（jiǎ）基化
已（yǐ）经（jīng）提出脂肪量和肥胖相关蛋白（bái）（FTO）通过全基因组关联研究（GWAS）与人类肥胖相关联。已（yǐ）显示FTO的（de）遗传（chuán）变异与食物摄入增（zēng）加有关，而FTO中的功能丧失突变导（dǎo）致严重的生（shēng）长迟缓和CNS缺陷（xiàn）。
由于这些有趣的表型，已经广泛致力于鉴定底物和理（lǐ）解FTO的（de）生物学功能。FTO被（bèi）鉴定为（wéi）第一种RNA去甲基化酶（méi），其在体外（wài）和细（xì）胞中催化mRNA中（zhōng）N6-甲基腺苷（m6A）甲基化的逆转。 m6A是哺（bǔ）乳动物mRNA中最丰富的内部修（xiū）饰。已知m6Am的m6A部分是（shì）FTO的体（tǐ）外底物，最近的研究表（biǎo）明m6Am通过阻止DCP2介导（dǎo）的（de）脱（tuō）帽和microRNA介导的mRNA降解来稳定mRNA。然而（ér），FTO去除m6Am的（de）功能相关性尚未得到（dào）充分探索。
在该项研（yán）究（jiū）组中，何川研究组证实FTO可以从纯化（huà）的多腺苷酸化RNA中有效地去甲基化m6A和m6Am。何川（chuān）研（yán）究（jiū）组发现细胞核（hé）和细（xì）胞质中（zhōng）的FTO定位在细（xì）胞类（lèi）型之间变化，并（bìng）且FTO在细（xì）胞（bāo）核和（hé）细（xì）胞质中具有不同的底物库。何川研（yán）究组进一步鉴定了FTO的其他RNA底物，包括（kuò）tRNA中的N1-甲基腺苷（gān）（m1A），U6 RNA中（zhōng）的m6A，以及小核RNA（snRNA）中的（de）内部和帽m6Am。该研究（jiū）提供了迄（qì）今（jīn）为（wéi）止FTO介（jiè）导的RNA去甲基化的（de）最全面的景观。它揭示了由（yóu）FTO介导（dǎo）的核与细（xì）胞（bāo）质去甲基（jī）化所赋予的先（xiān）前未被认（rèn）可的空间调节，其对靶RNA发挥（huī）不同的作用（yòng）。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化（huà）是（shì）子宫内膜癌的致癌机（jī）制（zhì）
N6-甲基腺苷（m6A）是人类最普（pǔ）遍的信使RNA修饰形式。这种修改是可逆（nì）的，其生物学（xué）效应主要是通过“写入”、“橡皮”和“读取”蛋白来介导的。所谓（wèi）的“写入”复合物，核心部分（fèn）为METTL3–METTL14 m6A甲基转移酶，还包括其他调控因子亚单（dān）元（yuán），作用是催（cuī）化m6mRNA甲基化。至少有两种橡皮（pí）擦酶FTO和ALKBH 5介导了甲基化的逆反应。m6甲基化的转录被读取（qǔ）器蛋白质（zhì）锁（suǒ）识别（bié），该（gāi）蛋白可以调节mRNA前处理、翻译（yì）和退化。在哺乳动物中，m6A依赖的mRNA调节是必不可少的。m6A甲基化的（de）缺陷（xiàn）影响（xiǎng）很多的生物过程。特别的是，m6A mRNA甲基（jī）化通过影响细胞分化过程中mRNA的转换而调（diào）节（jiē）干细胞（bāo）的自我更新和分化（huà），并在胚胎发育过程中对转录组（zǔ）的转换起重要作（zuò）用。与这些作用（yòng）一（yī）致，m6A mRNA甲基（jī）化是一种影（yǐng）响多种癌症发生和发展的途径。
m6mRNA甲基化对干（gàn）细胞和癌细（xì）胞生长和增殖有着重要影响。不过（guò），m6A甲（jiǎ）基化如（rú）何（hé）影响细胞生长，哪些基础（chǔ）途径和机制介导这些变化仍未（wèi）完全阐明。本文研究子宫内（nèi）膜癌（ái）中（zhōng）的这个问题（tí），其中（zhōng）测（cè）序研（yán）究发现了m6A甲基转移酶亚基（jī）METTL 14的频繁突变。研究人员发现（xiàn）与对应的（de）正常子宫（gōng）内膜相比，约有（yǒu）70%的（de）子宫内膜肿瘤细胞中m6A甲（jiǎ）基化有减少的（de）趋（qū）势。这（zhè）些减少的（de）m6A甲基（jī）化可能是由（yóu）METTL 14的（de）突变或降（jiàng）低METTL 3甲基转移酶的（de）表（biǎo）达。通过（guò）METTL 14突变或METTL 3下调，降低m6A mRNA在子宫内膜癌细胞中的水平，可促（cù）进体外和活体细胞增（zēng）殖和（hé）致瘤性。子宫内膜癌患者肿瘤和细（xì）胞系的m6A -seq特（tè）征显示m6A mRNA甲（jiǎ）基化可以通过改变（biàn）影响AKT信号通路的关键酶的（de）表达来促进（jìn）细（xì）胞增殖。抑制AKT活（huó）化可以逆转（zhuǎn）m6A甲（jiǎ）基化减少引起（qǐ）的增殖（zhí）增加。这些（xiē）结果共同表（biǎo）明（míng）了m6A mRNA甲（jiǎ）基化为（wéi）子（zǐ）宫内（nèi）膜癌的致癌机制，m6A甲基化可以作为（wéi）AKT信号（hào）调节因子。
正常子宫（gōng）内膜（左）和子（zǐ）宫内（nèi）膜（mó）癌（右）
这（zhè）些发（fā）现可能适用于（yú）子宫内膜（mó）癌以外由AKT信号增强所（suǒ）导致的其他癌症。其他类（lèi）型可以通过AKT激活的肿瘤可以利（lì）用异常的RNA甲基（jī）化来获得生（shēng）存和生长（zhǎng）优（yōu）势。事实上，也有其他（tā）研究观察到干细胞和癌细胞（bāo）的增（zēng）殖随着m6A甲基化的减少（shǎo）而增加。当这篇论文被审查时，据报（bào）道，m6A甲基（jī）化会（huì）影响AML中AKT的活（huó）性，以及肾（shèn）细胞癌30T细胞分化。虽（suī）然（rán）本文的（de）结果（guǒ）表明m6A甲基化促进子宫内膜肿瘤（liú）发（fā）生，其他（tā）癌（ái）症也与METTL 3高表达（dá）和m6A甲基化增加（jiā）有关，也可能涉及不同的机制（zhì）。然而，我们的结果表明，通过（guò）m6A甲基化调节AKT的活性，可能（néng）是（shì）一种影响一系列其他（tā）生物过程的一般生长控（kòng）制机（jī）制，这（zhè）将是（shì）未来探索的一个新方向。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核RNA m6A甲（jiǎ）基（jī）化（huà）和小鼠胚胎干细胞自（zì）我更新
基（jī）因表达调控是生命活（huó）动（dòng）的核心事（shì）件之（zhī）一。RNA化学修饰（shì）是（shì）基因表达（dá）调控的重（chóng）要手（shǒu）段（duàn）。RNA m6A修饰广泛存在于病（bìng）毒、细菌、单（dān）细胞生物和酵（jiào）母（mǔ）等多个物种中，是真核生物mRNA上发（fā）生最（zuì）为广泛的（de）内部化（huà）学修饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互（hù）作
RNA m6A修（xiū）饰参（cān）与调节mRNA稳（wěn）定性、剪接加工（gōng）、转（zhuǎn）运以及翻译等一系列mRNA加工代谢（xiè）过程，对mRNA的（de）命（mìng）运（yùn）决（jué）定（dìng）发（fā）挥重要（yào）作用。越来越多的科学证据（jù）显（xiǎn）示mRNA m6A修饰在细（xì）胞分化、生物个体发育及癌症疾病发生等一系（xì）列生命过程中具（jù）有（yǒu）重（chóng）要作用，成为近年来表观转录（lù）组学的研究（jiū）热点之一。
Zc3h13调（diào）节mESCs中的mRNA m6A
哺（bǔ）乳动物细胞中（zhōng）约25%的mRNA有（yǒu）m6A修饰，围绕（rào）该修饰的甲基转（zhuǎn）移酶复合（hé）物、去甲基（jī）转移（yí）酶和识别蛋白的研究较多，但是参与该修饰（shì）的调控蛋白以及该修饰的位点特异（yì）性调控机制依然不完全清楚。在该论文中，研究者（zhě）报道了Zc3h13是一个调控RNA m6A修饰的新成（chéng）员。研究（jiū）发现（xiàn），在小鼠胚胎（tāi）干细胞中抑制Zc3h13表达导致mRNA m6A水平（píng）显著降低，且这些下降的m6A主（zhǔ）要发生在mRNA的（de）3’端非（fēi）编码区域。
Zc3h13控制WTAP，Virilizer和Hakai的（de）核定（dìng）位
此前，有报道显示Zc3h13存在于一个进化上（shàng）保守的复合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。研（yán）究者在探讨Zc3h13对m6A调（diào）控的（de）分子机（jī）制（zhì）研究（jiū）中发（fā）现Zc3h13对m6A的调（diào）节是通过控制复合物成员WTAP/Virilizer/Hakai的细胞定（dìng）位而发生作用的。抑制Zc3h13表达导致复合物成（chéng）员WTAP、Virilizer及Hakai蛋白发生由细胞核向细胞质的（de）转移，同时伴随甲基转（zhuǎn）移酶Mettl3和Mettl14蛋白核内组分的减少，从而抑制m6A的形成。
Zc3h13丧失损害（hài）mESC自（zì）我更新（xīn）
有（yǒu）意（yì）思的是，在（zài）细胞中（zhōng）敲低（dī）WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的（de）核内（nèi）定位（wèi）并不受影响（xiǎng），这（zhè）提示（shì）了Zc3h13在该复合（hé）物的（de）细胞定位中（zhōng）具有独特（tè）的作用（yòng）；同时，也为揭（jiē）示m6A 修饰的特（tè）异调控机（jī）制提供了线索（suǒ）。此外（wài），研究者（zhě）还（hái）发现敲低Zc3h13会（huì）损害小鼠胚胎干（gàn）细胞的自（zì）我更新（xīn）潜能并促进细胞的分化（huà），为m6A途径（jìng）调节小鼠胚胎干细（xì）胞的多潜能性提供了进（jìn）一步的证据和（hé）线索。
文章模型
复旦大学刁建波副研究（jiū）员、施（shī）扬教授、石（shí）雨江（jiāng）教授和（hé）芝加哥大学（xué）何（hé）川教授为论文的共同（tóng）通讯作（zuò）者。复旦大（dà）学生物医（yī）学研（yán）究院博士研（yán）究生温（wēn）菁、吕瑞途和博士后马红辉为论文的（de）共（gòng）同第一作者。
7Cell Research:5-羟甲基胞嘧啶在循环无细胞（bāo）DNA中的特征是人类癌症（zhèng）的诊（zhěn）断生物标志物
DNA修饰（shì）如5-甲基（jī）胞嘧（mì）啶（5mC）和5-羟甲基胞（bāo）嘧啶（dìng）（5hmC）是已知影响（xiǎng）哺乳动物基因表达的表观（guān）遗传（chuán）学标记。鉴于它（tā）们在人类基（jī）因（yīn）组中（zhōng）的广泛分布特性，与基因表达密切相关和（hé）高度的化学（xué）稳定性，这（zhè）些DNA表观遗传标记可（kě）以作为癌症诊（zhěn）断（duàn）的理（lǐ）想生物标（biāo）志物。利用高度敏感和选择性的（de）化学标（biāo）记技术，何川等人在（zài）这里（lǐ）收（shōu）集了最近诊（zhěn）断患有结直肠癌，胃癌，胰腺癌，肝癌或（huò）甲状腺（xiàn）癌（ái）的患者和来自90个（gè）健康个体的正常组织样品，进行对循环（huán）无（wú）细胞DNA（cfDNA）5hmC分析。
去甲基（jī）化（huà）过（guò）程
发现5hmC主要（yào）分布在转录活性区域（yù），与开放的（de）染色质和活（huó）性组蛋白（bái）修（xiū）饰相一致。在cfDNA中鉴定出可（kě）靠的癌症相关（guān）的5hmC标签，这（zhè）是特定癌症类型（xíng）的特（tè）征（zhēng）。基于5hmC的（de）循（xún）环cfDNA生物标志物对结肠直肠癌和（hé）胃（wèi）癌具有高度预测性，优于常规生物标志物（wù），与来（lái）自组织活检的5hmC生（shēng）物标志物相当。因此，这种（zhǒng）新的策略可以导致从血液样本的分析中（zhōng）发展有效的，微创的癌症（zhèng）诊断和预后（hòu）方法。
癌细胞（bāo）释放DNA到血液（yè）
胞嘧啶甲基化（形（xíng）成5-甲基胞嘧啶，5mC）是影响基因表达的公（gōng）认（rèn）的表（biǎo）观（guān）遗传学修饰【1,2】。 DNA的5mC重构（gòu）在（zài）哺乳动物发育和（hé）细胞分化以及癌（ái）症（zhèng）发生，进展和治疗反（fǎn）应过程（chéng）中广泛使用【3,4】。哺乳（rǔ）动物基因组中（zhōng）的活性去（qù）甲基化是由将5mC修饰氧化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）【5,6】，以及进（jìn）一步转化为5-甲酰（xiān）基胞嘧啶（5fC）和（hé）5-羧基胞嘧啶（5caC）的（de）TET家族的双加氧酶完成【7,8,9】。 “中间”5hmC不仅标志着活跃（yuè）的去甲基化（huà），而且还（hái）是一个相对稳定的DNA标记，具有不（bú）同的表观遗传角色【2,10-15】。 5hmC在各种哺（bǔ）乳动物细胞和组织中（zhōng）最近（jìn）的全基因组（zǔ）测序图谱支持其作为基因表达的标记的作用（yòng）【16-21】;它在增强子，gene body和（hé）启动子富集，5hmC的变化与（yǔ）基因表达水（shuǐ）平的变（biàn）化相关【22,23】。
高通量（liàng）测（cè）序
来自循环血液中不同组织的无细胞DNA（cfDNA）的发现对临床（chuáng）具有（yǒu）革命性的潜在（zài）应用【24】。基于液体活检的（de）生物标（biāo）志（zhì）物和检测工具与现有的诊断和预后方法相（xiàng）比具有显著（zhe）的优势（shì），包括微创。因此，他们具有成本（běn）效益（yì）的潜力，可以促进更高的患者依从性和临床（chuáng）便（biàn）利性，从而实现动态监测（cè）【25】。
人类（lèi）癌症的cfDNA中，检测5hmC的（de）生（shēng）物标志物
肿瘤相关的cfDNA体细胞突变已经显（xiǎn）示与肿（zhǒng）瘤组织共享，尽管低的（de）突变（biàn）频率和缺乏来源组织的（de）信息阻碍了（le）检测的敏感性。 5mC和5hmC来自液体活组织检（jiǎn）查的cfDNA可以作为（wéi）平行或更有价值的生物标（biāo）志物，用于人类疾病的非侵入性诊断和预后，因为它们概括（kuò）了相关细胞状态中的基因表达变化。如果可以（yǐ）灵敏地检测这些胞嘧啶修饰模式（shì），则可以鉴定疾病特异（yì）性生（shēng）物标志物，用于早（zǎo）期的（de）肿瘤检测，诊（zhěn）断和预后。
5hmC在癌细胞的差异化富集
高通量测（cè）序是检测（cè）全基因组胞嘧啶修饰模式的（de）理想平台。全（quán）基因组亚硫酸氢（qīng）盐测序或替代（dài）方法已应（yīng）用于生物标志物研究【26-28】。组织和癌症（zhèng）特异性甲基化位点在（zài）跟踪（zōng）来自循环（huán）血的来源组织（zhī）中，表现出有希望的潜（qián）力。然而，5mC主要作为人（rén）类基因（yīn）组中高背景（jǐng）水平的抑制性标（biāo）记，并且其用亚硫（liú）酸氢盐处（chù）理的（de）测序一直受到广（guǎng）泛的DNA降（jiàng）解。利用羟甲基（jī）的存在，选择性化（huà）学标（biāo）记可应（yīng）用于使用低水平的DNA以高灵（líng）敏（mǐn）度检测5hmC。在（zài）这（zhè）里，何川（chuān）等研（yán）究组建立（lì）了5hmC临床诊（zhěn）断技术（shù），用于cfDNA 5hmC分析。显示显（xiǎn）示cfDNA的（de）5hmC差异富集，是实体瘤的优秀标记（jì）。
胰腺（xiàn）癌5hmC分布状况
癌（ái）症（zhèng）cfDNA的（de）动态在很（hěn）大程度上还不清楚。在简化的模（mó）型情况下，肿瘤组（zǔ）织的gDNA被释放（fàng）到血浆中并且经历（lì）降解，达到与来自正常健康组织（zhī）的背（bèi）景cfDNA类似的（de）平衡。基因座特异性5hmC修饰似乎是5hmC水（shuǐ）平的主要（yào）决定因素，具有（yǒu）组织特（tè）异性，然后癌症状态增加额外的（de）变（biàn）化层。这些（xiē）组织，以（yǐ）及在较小的程度上（shàng）肿瘤组织释放的DNA中的（de）癌症特异性信号，略微改（gǎi）变背景（jǐng）血浆cfDNA的5hmC修（xiū）饰谱。从（cóng）肿瘤组织中释放的cfDNA越多，转移（yí）越大，给区分肿瘤（liú）来（lái）源的生物学和临床变化（huà）提供了更大的能力。因此，整合来自不同组织类型的gDNA的5hmC概况，以实现对癌症生物标志物的疾病（bìng）特异性的未来评估，将是（shì）至关重要的。
胃癌中5hmC分布状况
此外，实体瘤（liú）由（yóu）癌干细胞和癌细胞（bāo）组成（chéng），在（zài）由白细胞（bāo），间充（chōng）质细胞和细胞外（wài）基质构成的微环境中。肿瘤进（jìn）展（zhǎn）启动了（le）以缺氧和（hé）血（xuè）管形成为（wéi）特征的（de）局部环境的变化梯度（dù）。在生长（zhǎng）的肿瘤及其周（zhōu）围的（de）细胞内，可能存在（zài）广泛的变异性，使得某些类（lèi）型的细（xì）胞倾向于凋（diāo）亡并将DNA释（shì）放到循环中。
血（xuè）浆cfDNA中观察到（dào）癌症相关5hmC变化的起（qǐ）源（yuán）
何川等研究组预计在血（xuè）浆（jiāng）cfDNA中观察（chá）到的5hmC的癌症相关（guān）变化是由肿瘤组织内或（huò）周围的不同组细（xì）胞贡献的。肿（zhǒng）瘤相关组织的单细胞或（huò）细胞类型特异性5hmC分析和使用适当的细（xì）胞类型标记物（wù），将揭示（shì）这些修饰的细（xì）胞（bāo）特（tè）异性的程度和分布，并进一步（bù）阐明有助（zhù）于在血浆（jiāng）cfDNA中观（guān）察（chá）到癌症相关的5hmC变化。这是这个学科（kē）所（suǒ）要达（dá）到（dào）的意（yì）图，同时（shí）也是未（wèi）来的发展方向。
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